FoxO タンパク質は forkhead ドメインを有する転写因子
群の O サブファミリーに属する転写因子であり（Forkhead
bOX-containing protein, O subfamily），その転写活性は基本
的にはセリン／スレオニンキナーゼである Akt（PKB；protein kinase B）によるリン酸化と，それによって惹起され
る核から細胞質への移行により調節されている．つまりイ
ンスリンにより Akt が活性化されると，FoxO タンパク質
は核内でリン酸化されて細胞質へ移行し，不活性型となる．

これまでに FoxO タンパク質は細胞の増殖，
分化，アポトーシス，ストレス抵抗性等を調節する非常に
多機能なタンパク質であることが明らかとなっていたが，
さらに最近の研究成果から，このような細胞レベルでの基
本的な機能に加え臓器レベルにおいても多くのインスリン
作用に関わることが明らかとなってきた

インスリンとレプチンは共に視床下部弓状核に作用し
て，摂食抑制神経ペプチド Pomc の発現を促進し，逆に摂
食促進神経ペプチド Agrp を抑制することで摂食を負に制
御するホルモンである．レプチンは Jak２-Stat３経路を活性
化し，Stat３は核に移行してこれらの神経ペプチドの転写
を直接調節している３）
．一方，インスリンは視床下部にお
いて PI３キナーゼ／Akt 経路を活性化し，この経路がイン
スリンによる摂食抑制作用に重要であることが報告されて
いる４）
．マウスの脳において，FoxO１は視床下部の領域に
比較的優位に発現しており，実際に弓状核の Agrp ニュー
ロンと Pomc ニューロンに発現している．さらに，マウス
を絶食させておくと，FoxO１は Agrp ニューロンの核に優
位に発現しており，摂食させると細胞質に優位に発現する
ようになる５）
．恒常的活性型の FoxO１を発現するアデノウ
イルス（FoxO１-ADA）をラットの視床下部弓状核に直接
マイクロインジェクションするとラットの摂食量が増加
し，その結果として体重も増加する５，６）
．さらに FoxO１-
ADA 投与群では Agrp 遺伝子の発現量が増加しており，プ
ロモーター解析の結果，FoxO１は Agrp プロモーターと
Pomc プロモーターとの結合を Stat３と競合し合うことで，
直接これらの神経ペプチドの転写調節に関わることが明ら
かとなった５）
．つまり，レプチンは Jak２-Stat３経路を活性
化し，Stat３が核へ移行して，摂食を促進する神経ペプチ
ド Agrp の発現を減少させ，逆に摂食を抑制する神経ペプ
チド Pomc を増加させることで，摂食を抑制している．一
方，もともと FoxO１は Agrp を増加させて Pomc を減少さ
せているが，インスリンは PI３キナーゼ／Akt を介して
FoxO１をリン酸化し核から細胞質に移行させることで，
結果としてインスリンもレプチンと同じく Agrp を減少さ
せ，Pomc を増加させて，摂食を抑制している

肝臓においては，FoxO１は糖の新生に関わる PEPCK や
G６Pase の転写調節を介して，糖代謝をコントロールして
いる．その際，もともと核内受容体である PPARγ（peroxisome proliferators-activated receptor γ）の転写共役因子とし
て同定された PGC１が FoxO１の転写共役因子としても機能し，PEPCK の転写調節に関わっている
．さらに FoxO１は糖利用に関わる酵素であるグルコキナーゼや，糖から脂肪への合成に関与する転写因子 SREBP-１c の発現を調節す
ることで，脂質代謝もコントロールしている．

一方，アポリポタンパク質 CIII（apoCIII）の転写も調節することが報
告されており，インスリン抵抗性状態における高脂血症の
発症に FoxO１が関与する可能性がある．

これらの FoxO１の代謝作用はマウスを用いた vivo の系でも確認されてお
り，恒常的活性型 FoxO１変異体を肝臓に発現するトラン
スジェニックマウスでは耐糖能が低下しており，同じ変異
体をアデノウイルスを用いて肝臓に強制発現させると，著
明な脂肪肝を発症する）
．

このように，FoxO１は肝臓に
おける糖代謝と脂質代謝を複数のステップで制御している
と考えられる．