疲労感・倦怠感は，我々が日常的に経験してい
る感覚であり，発熱，痛みとともに，身体のホメオス
タシス（恒常性）の乱れを知らせる三大アラーム機構
の 1 つである

文部科学省・科学技術振興調整費による疲労研究
班［生活者ニーズ対応研究「疲労および疲労感の分子・
神経メカニズムとその防御に関する研究」（平成
11- 16 年度，研究代表者：渡辺恭良）］では，これま
でに知られてきた断片的な疲労の分子・神経メカニズ
ムの研究結果を統合し，脳機能イメージングや遺伝子
解析などの新しい方法論も取り入れて「疲労」と「疲
労回復・予防」についての研究を深めてきた

　マラソン等の激しい運動後の疲労感ということにつ
いて，血中アミノ酸の組成変化（トリプトファンの相
対的増加）による脳中のセロトニン生合成の増加を，
その原因候補として捉らえる説があった．この説
を理解するためには，アミノ酸の脳への輸送系につい
ての知識が必要である．即ち，輸送系のうち L シス
テムトランスポーターは，トリプトファンなどの芳香
族アミノ酸とロイシン・バリンなどの分枝鎖アミノ酸
に共通の輸送系であり，これらのアミノ酸はお互いの
血中有効濃度により競合的に脳に入る．トリプトファ
ンは，脂肪酸と同じく，その大部分が血中アルブミン
に結合した形で存在し，アルブミンから遊離された型
の濃度が輸送系に重要である．このことを頭に入れて
考えると，激しい運動後には，血中で遊離脂肪酸が増
え，これが遊離型のトリプトファンを増やす．一方で，
分枝鎖アミノ酸は，骨格筋に窒素供給源として取り込
まれるために，血中濃度が減少する．この双方の結果
により，トリプトファンの脳への移行量が上昇し，ト
リプトファン濃度に依存しているセロトニン生合成が
活性化される．セロトニンは，様々な作用を担ってい
るが，古くから睡眠関連物質として知られていたこと
から，このトリプトファン - セロトニン説が提唱され
た．実際に，分枝鎖アミノ酸や L システムトランス
ポーター阻害薬の前投与により，運動や手術後の疲労・
倦怠感は減少することが報告されている．慢性肝炎や
肝硬変極悪期の肝性脳症の際も，ロイシン・バリン等
の分枝鎖アミノ酸の輸液が臨床第 2 相試験まで行われ
たことがあり，このような血中アミノ酸組成ないしは
アミノ酸輸送・代謝は，末梢性の疲労・倦怠の脳伝播
メカニズムに関与している可能性が高い．
　しかしながら，最近では，疲労のセ
ロトニン増加原因説に疑問が投げかけられている．そ
れは，我々の班研究の成果として，

（1）慢性疲労症候
群患者の約半数に SSRI（セロトニン選択的トランス
ポーター阻害薬）投与による疲労感改善効果が見られ
ること（倉恒ら），

（2）慢性疲労症候群患者のセロト
ニントランスポーター（5- HTT）遺伝子のプロモータ
ー領域の長さが長い変異が見られ，これは，5 - HTT
の発現上昇を意味すること（筑波大学・成田ら，後述），
（3）慢性疲労症候群患者に対する PET 検査により，
前頭部でのセロトニン生合成の低下が見られる可能性
が高いこと，

（4）擬似感染動物疲労モデルにおいては，
interferon -α mRNA の増加と一致した時間経過で大
脳皮質や内側視束前野の 5- HTT mRNA が上昇するこ
と，同時にマイクロダイアリシスで測定した前頭前野
の細胞外セロトニン濃度は低下すること（九州大学・
片渕ら），

（5）そのモデルで条件づけを行うことができ，
条件づけによる行動量の低下をセロトニン 1A 受容体
アゴニストが改善すること（九州大学・片渕ら），な
どから，セロトニンはむしろ疲労時には低下している
のではないか，という考えが成り立つからである．実
際，我々の研究でも，セロトニン枯渇動物の行動量は
低い．確かに，疲労のモデルは殆どがストレスモデル
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の延長でもあることから，実験データの時間経過を良
く精査する必要がある．つまり，セロトニンはストレ
スの急性期では上昇するが，その位相と疲労の位相と
を混同してしまうと，全く逆の方向の結果を得ること
になる．
　そのような経緯で，現時点では，疲労のセロトニン
増加説は少し撤退し，トリプトファンそのものを問題
にする説，あるいは，トリプトファンからの他の代謝
物で神経毒性のあるキノリン酸（グルタミン酸
NMDA 受容体の拮抗薬）などにその原因を求めつつ
ある．今から 20 年以上前の実はセロトニン睡眠物質
説華やかなりし頃，セロトニンそのものは脳に入りに
くく，また，末梢循環に入れるとフラッシュ（のぼせ）
などの悪い効果もあるので，前駆体であるトリプトフ
ァンを睡眠剤として開発した時代があった．ところが，
副作用が出て，この目論見は退けられた．即ち，現在
の知識では，トリプトファンからセロトニン以外へと
代謝される系（インドール環解裂系，哺乳動物ではこ
の系がメジャーで，セロトニン生合成系より遙かに強
い）で作られたキノリン酸などの神経毒性により，グ
ルタミン酸神経を破壊することが判明した．つまり，
この毒性のある物質が脳内で増えることにより，疲労
感も増悪され，また，副作用があると考えられる．疲
労は，このように，アミノ酸がかなり重要な要素と考
えられるが，トリプトファン以外の芳香族アミノ酸や
分枝鎖アミノ酸についての統合的な正しい解釈に至る
にはもう少し良く精査する必要がある