膠原病とは、どんな病気ですか？（リウマチ学会より）

A:「膠原病」という言葉は、ひとつの病気の名前ではなく、共通する性質を持ついくつかの病気の総称です。1942年に、アメリカの病理学者であるPaul Klemperer（1887-1964）が、顕微鏡を使った検査で、全身の結合組織（骨・軟骨・腱など）や血管に「フィブリノイド変性」と呼ばれる特徴的な所見が認められるいくつかの病気を発見し、それらを「膠原病」と呼ぶことを提唱しました。膠原病は、「結合組織疾患」や「リウマチ性疾患」などと言い換えられることもあります。

膠原病を発症する原因は、「免疫」の異常にあると考えられています。私たちの体には、細菌やウイルスのような異物を排除し、自分を守るための「免疫」という機能が備わっています。一方で、自分の体をまるで異物のように認識し、排除しようとする免疫の暴走を「自己免疫」と呼びます。膠原病の患者さんの体の中には、自分の体を攻撃する細胞（自己反応性リンパ球）や、蛋白質（自己抗体）が存在し、これらが皮膚や筋肉、関節、内臓、血管などに炎症を起こすと考えられています。

近年、研究の進展に伴い、膠原病に対する病態の理解や治療方法の開発が進んでいます。主治医とよく相談しながら、ひとりひとりの患者さんが、ご自分の病気の状態やライフスタイルにあった適切な治療を受けることが大切です。

自然免疫と獲得免疫って何ですか？

A:免疫は、ウイルスや細菌などのさまざまな病原体から体を防御するためのしくみであり、生まれた時から備わっている「自然免疫」と、後天的に身につく「獲得免疫」があります。私たちが健康でいるためには、「自然免疫」と「獲得免疫」のどちらも欠かせない働きを担っています。以下にそれぞれを説明します。

【自然免疫】
自然免疫は、あらゆる生物がもつ基本的なシステムであり、体に病原体などの異物（非自己）が侵入した時にいち早く反応して排除するしくみです。具体的には、マクロファージや好中球といった細胞が細菌などの病原体を食べることで処理します（貪食作用）。さらに、マクロファージや樹状細胞といった細胞は、貪食した遺物（抗原）の情報を免疫の司令塔であるT細胞へと伝達すること（抗原提示）により獲得免疫を活性化させます。その他、ナチュラルキラー細胞（NK細胞）などは体内を巡回し、がん細胞やウイルスに感染した細胞を除去する役割を担います。このように、自然免疫はさまざまな異物に素早く対応することが特徴で、たとえば風邪をひいた時に薬を飲まなくても自然に治るのは自然免疫が働いているためです。

【獲得免疫】
獲得免疫は、一度侵入した病原体の情報を記憶するシステムであり、再び侵入された時に素早く対処して病原体を効率的に排除する役割を担います。獲得免疫は、自然免疫のように生まれながらに備わっているものではありません。たとえば、はしかなどのウイルスに一度感染して回復すると、体内に抗体ができて、同じ病気にはかかりにくくなったり、もう一度かかっても治りが早くなるのは、獲得免疫の働きによるものです。ワクチンもこの仕組みを利用しています。具体的には、抗原を貪食したマクロファージや樹状細胞がリンパ節へ行って、ヘルパーT細胞へ病原体が侵入したことを伝達します。そして、伝達を受けたヘルパーT細胞はB細胞を成熟させて抗体を作らせるなど免疫の司令塔として働きます。B細胞は最終的に形質細胞と呼ばれる細胞になり、抗体を量産するとともに異物を攻撃して自然免疫を助ける役割も担っています。

Q:自分が膠原病だと家族も膠原病になりますか？

A:膠原病はたくさんの遺伝子が発症に関連する多因子疾患と考えられています。膠原病以外では、生活習慣病が代表的な多因子疾患です。例えば、糖尿病になりやすい遺伝子を複数持っている人は、持っていない人と比べて糖尿病を発症しやすい傾向にあります。
多因子疾患の病気にかかわる遺伝子のひとつひとつはそれほど影響力が強くないため、遺伝子ひとつだけでは病気の発症には結びつきません。また、子供さんに伝わる遺伝子だけでなく多くの要因が重なって病気の発症に至ります。

よってご質問に対する答えとしては、親の膠原病が子供に直接遺伝することは（一部の例外を除けば）ないということになります。ただし、親の疾患遺伝子の一部は子供に遺伝しますので、子供は全く疾患遺伝子のない家系と比べれば膠原病をより発症しやすくなるとはいえます。遺伝の要素がどの程度膠原病に関係するかはその疾患により異なります。例えば遺伝子が同一の一卵性双生児の場合片方がSLEになったときにもう一人がSLEになる確率は３０％程度と言われています。また、家族内に膠原病の患者がいる場合同じ病気ではなくても、そのほかの膠原病を発症しやすくなることがわかっています。これは自己免疫を起こしやすい遺伝子的な背景が共通しているからと考えられています。

ただし、この起こしやすさが遺伝子だけにより引き起こされているのか、環境要因(住環境や食事)が共通であることがも影響しているのかは難しい問題です。

Q:免疫のしくみと膠原病との関係は？

A:膠原病は、1942 年に米国のポール・クレンペラーという病理学者が提唱した病気の考え方です。厳密には、膠原病は病名ではありません。心筋梗塞、狭心症、不整脈などをまとめて心臓病というのと同じように、膠原病は、関節リウマチや全身性エリテマトーデスなど 30 以上の病気の「総称」です。クレンペラーは、それまで原因不明に亡くなる患者さんのさまざまな臓器の「膠原線維」に病変がみられる病気を総称して「膠原病」と名付けました。しかし、医学の進歩によって、膠原病は全身性の「自己免疫疾患」であると理解されるようになりました。「免疫」というのは、体に外から異物が入ってきた際に、それを見分けて攻撃し、体を守るしくみのことです。「自己免疫」の病気、すなわち膠原病では、このシステムに狂いが生じ、自分の体の一部を自分の免疫が攻撃します。免疫の司令塔がリンパ球ですが、自分を攻撃するリンパ球は、全身の関節、皮膚、肺、腎臓などに流れていくと、そこで臓器障害を生じ、膠原病に属する病気が発症します。

膠原病がなぜ発症するのかについて、その全容はまだ解明されていません。膠原病は、親から子へ引き継がれる遺伝病ではありませんが、遺伝の要因が全くないわけではありません。膠原病を発症する人には、複数の疾患感受性遺伝子（病気にかかりやすい遺伝子）が知られており、それに環境要因（感染症、外傷、寒冷刺激、紫外線、ストレス、妊娠・出産、薬物など）が重なることで免疫システムの異常が起こり、病気を発症すると考えられています。「自然免疫と獲得免疫って何ですか？」に記載されているように、免疫システムはマクロファージや好中球からなる自然免疫とT細胞やB細胞からなる獲得免疫が病原体への免疫（生体防御）として働きます。
膠原病では、これらの免疫システムにかかわる遺伝子に多くの疾患感受性遺伝子が見つかっており、自分自身の体の成分（自己抗原）を提示するマクロファージや好中球、自己抗原に反応するT細胞やB細胞が過剰に活性化することで、自分を攻撃する抗体（自己抗体）を作り、さまざまな症状と多くの臓器に障害を引き起こします。したがって、多くの患者さんの治療薬にはこれらの免疫システムを抑える薬（免疫抑制薬）や免疫に関わるさまざまな分子を抑える薬（分子標的薬）が使われます。

（（（以下はWPの説明）））

膠原病（こうげんびょう、英: connective tissue disease [disorder]）とは、全身の複数の臓器に炎症が起こり、臓器の機能障害をもたらす一連の疾患群の総称。この名称は1942年にアメリカの病理学者ポール・クレンペラーが提唱した名称である^[1]。クレンペラーは全身性エリテマトーデス、全身性硬化症の研究から、病態の主座は結合組織と血管にあると考え、collagen-vascular disease と命名した。これが膠原病と翻訳された。類似疾患概念に、自己免疫疾患、リウマチ性疾患、結合組織疾患があるが、膠原病はこの3つが重なった位置にあるとされる^[2]。

原因としては、血液中にある抗体が細胞核などと反応をして免疫複合体を形成しつつ、『（A）組織に沈着したり、（B）組織を攻撃する』ことで発病すると考えられ、死亡に至る場合もある。

典型的な症状として発熱・皮疹・倦怠感・関節痛・関節炎・筋肉痛・内臓病変・レイノー現象などがあげられ、女性に多いのも特徴である。遺伝的要因と環境要因が発症に関与するとされる。慢性に経過し、寛解と再燃を繰り返しながら進行することがある。多くの場合に自己免疫疾患としての機序が関与していると考えられており、完全な病態の解明は、未だ成されていない。

現代での治療の主体は副腎皮質ステロイドを中心とする免疫抑制剤である。近年ではTNFα阻害薬を中心とする生物学的製剤の導入によって治療概念が大きく変化し、寛解導入率が飛躍的に向上している^[3]。

• 古典的膠原病
  • 関節リウマチ (rheumatoid arthritis; RA)
  • 全身性エリテマトーデス (systemic lupus erythematosus; SLE)
  • 強皮症 (Scleroderma)
  • 皮膚筋炎 (dermatomyositis complex; DM) / 多発性筋炎 (polymyositis; PM)
  • 結節性多発動脈炎 (polyarteritis nodosa; PN)
  • 混合性結合組織病 (mixed connective tissue disease; MCTD)
• その他の膠原病・膠原病類縁疾患
  • シェーグレン症候群 (Sjögren syndrome; SjS)
  • 顕微鏡的多発血管炎 (microscopic polyangitis; MPA)
  • 多発血管炎性肉芽腫症 (Granulomatosis with polyangiits; GPA)（旧名:ウェゲナー肉芽腫症）
  • 好酸球性多発血管炎性肉芽腫症 (Eosinophilic granulomatosis with polyangitis; EGPA) (旧名:チャーグ・ストラウス症候群 (Churg-Strauss syndrome; CSS) ・アレルギー性肉芽腫性血管炎（Allergic granulomatosis-Angitis; AGA）)
  • 過敏性血管炎 (hypersensitivity angiitis)
  • ベーチェット病 (Behcet's syndrome[disease])
  • コーガン症候群 (Cogan's syndrome)
  • RS3PE (remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema)
  • 巨細胞性動脈炎 (Giant-cell arteritis; GCA)
  • 成人スティル病 (adult-onset Still's disease; AOSD)
  • リウマチ性多発筋痛症 (polymyalgia rheumatica; PMR)
  • 線維筋痛症 (fibromyalgia syndrome; FMS)
  • SAPHO症候群

なお、リウマチ熱 (RF) については古典的膠原病に分類されていたが、原因が判明したため、現在は膠原病から外されている。

膠原病では抗核抗体 (ANA) が有名である。しかし抗核抗体が軽度陽性であったとしても臨床的意義がない（膠原病の診断基準を満たさない）ものが殆どであり、抗体陽性で、即、膠原病、甲状腺疾患、慢性肝炎である場合はごく僅かである。また膠原病の中にも抗核抗体が診断に影響しないものがある。

ANA関連膠原病

全身性エリテマトーデス (SLE)、全身性硬化症 (SSc)、シェーグレン症候群 (SjS)、皮膚筋炎 (DM)、多発性筋炎 (PMS)、混合性結合組織疾患 (MCTD) があげられる。これらの疾患はSLE以外は特異的な症状があり、抗核抗体を測る前にそれらの症状の有無を確認しなければ、検査結果の判断は難しくなる。例えば、SScならば皮膚硬化、SjSならば乾燥症状、皮膚筋炎、PMSならばゴットロン徴候、ヘリオトロープ疹、筋力低下、MCTDならば、ソーセージ指やレイノー症状があげられる。抗核抗体の特異性が高いとされているのはSLE、SSc、MCTDである。特異的抗体としてはSLEにおける抗dsDNA抗体、抗Sm抗体、SScにおける抗Scl抗体、抗セントロメア抗体、MTCDにおける抗U1RNP抗体、SjSにおける抗SS-A抗体、抗SS-B抗体、DM、PMSにおける抗Jo-1抗体などがあげられる。上記特異的な症状がなく、抗核抗体を測るような場合とは、特異的な症状を示さない膠原病を疑う時であり、それは通常はSLEのことになる。SLEは発症時には特異的症状に欠けるのが特徴である。SLEの診断にはSLEの分類基準 (感度96%、特異度96%) を用いるのが一般的である。SLEの分類基準は11の項目からなり4つ以上を満たすとSLEとなる。抗体以外の項目で9つの項目があるため、そのなかで最低2つの項目に合致しなければ抗核抗体を測定しても診断的な意義はない。すなわち、関節炎、漿膜炎、痙攣、精神病、血球減少、持続性蛋白尿、円柱、皮疹 (蝶形紅斑、ディスコイド疹)、無痛性口腔内潰瘍 (口腔上部に多い) のうち2つ以上認められるとき、抗核抗体、抗dsDNA抗体、抗Sm抗体、抗リン脂質抗体を特定する意義が生まれる。このような使い方をしていればSLEを強く疑う時、あるいはSLEを否定したいときに抗核抗体は強い武器となる。

ANA陰性の膠原病

抗核抗体が診断に影響しない膠原病としては血管炎、血清反応陰性脊椎炎、関節リウマチ、リウマチ性多発筋痛症、ベーチェット病、成人スティル病などがあげられる。これらの疾患では抗核抗体が診断に影響しないだけであって、抗核抗体が陰性でなければならないわけではない。健常者でも抗核抗体が陽性となるように、これらの疾患の患者でも抗核抗体が陽性となる場合は多々ある。

ANCA関連血管炎

顕微鏡的多発血管炎 (MPA)、アレルギー性肉芽腫性血管炎 (AGA)、多発血管炎性肉芽腫症 (GPA) があげられる。抗好中球細胞質抗体 (ANCA) を測るのはMPA、WG、AGAを疑ったときであるため、急性ないし慢性の腎障害、持続性蛋白尿、原因のはっきりしない肺陰影、喀血、紫斑、多発性単神経炎、鼻中隔穿孔を認めたら測定する。血清における陽性率はAGAで50%、WGの活動期で90%、MPAで70%であるためANCA陰性であってもANCA関連血管炎の可能性を否定はできない。腎生検などによる免疫染色は若干陽性率が上がる傾向がある。

膠原病の診断的価値の高い皮膚や爪の所見としては爪囲紅斑や爪郭毛細血管拡張、爪上皮出血点、関節伸側・屈側の丘疹や紅斑、むち打ち様紅斑、皮膚硬化などが知られている。膠原病に特異的ではないが、膠原病が疑われる皮膚や爪の所見としては、レイノー現象、光線過敏症、顔面紅斑、環状紅斑、円板状紅斑、眼瞼の浮腫性紅斑、凍瘡様皮疹、爪床出血、結節性紅斑、網状皮疹、触知性紫斑などがあげられる。

爪囲紅斑

爪囲紅斑は爪甲周囲の紅斑で、ささむけ様になることもある。皮膚筋炎でよくみられる所見である。

爪郭毛細血管拡張

爪囲紅斑と爪郭毛細血管拡張の両方が認められた場合は皮膚筋炎が疑われる。爪囲紅斑を伴わない爪郭毛細血管拡張を認めた場合は全身性強皮症が疑われる。

爪上皮出血

爪上皮（甘皮）に認められる黒色の点状出血を爪上皮出血という。皮膚筋炎、全身性強皮症、混合性結合組織病で認められる。外傷でも認められることが多いが、複数の手指に爪上皮出血があれば膠原病の可能性が高くなる。

関節伸側・屈側の丘疹や紅斑

関節伸側に丘疹を認めたらゴットロン丘疹、角化性紅斑を認めたらゴットロン徴候という手関節の屈側にも同様の所見が認められることがあり逆ゴットロン徴候という。逆ゴットロン徴候は間質性肺炎の合併を疑う徴候である。刺激を受ける部位に好発し、PIP、MCP、肘関節、膝関節に認められることが多い。悪化すると痂皮、皮膚潰瘍を認める。痂皮や皮膚潰瘍を認めたら皮膚筋炎を疑う。鑑別は乾癬や接触性皮膚炎である。

むち打ち様紅斑

背部の掻爬痕に沿った紅斑をむち打ち様紅斑といい、ケブネル現象のひとつと考えられている。皮膚筋炎と成人スチル病を疑う所見である。膠原病以外ではしいたけ皮膚炎、ブレオマイシン皮膚炎、薬疹で認められることがある。

皮膚硬化

手指からMCPを超える皮膚硬化は全身性強皮症、混合性結合組織病を疑う所見である。早期には皮膚硬化としてではなく浮腫として認められる。手指の循環不全により指尖部潰瘍や陥凹性瘢痕を伴うことがある。

レイノー現象

レイノー現象は寒冷刺激によって手指や足趾の皮膚が蒼白、紫になる現象である。膠原病では混合性結合組織病、全身性強皮症では高率に認められる。また全身性エリテマトーデスやシェーグレン症候群、皮膚筋炎、免疫介在性壊死性筋症でも認めることがある。基礎疾患を認めない原発性レイノー病との鑑別を要する。左右非対称性に出現し、爪郭毛細血管拡張、壊死がみられ、抗核抗体陽性の場合は膠原病によるレイノー現象を示唆する。膠原病以外では内分泌疾患、血液疾患、動脈硬化、胸郭出口症候群、薬剤により出現することがある。

光線過敏症

強い光や紫外線を浴びた後に出現または悪化する皮膚病変の総称を光線過敏症という。膠原病では全身性エリテマトーデスや皮膚筋炎、シェーグレン症候群で出現する。鑑別としては日光皮膚炎（日焼け）、多形日光疹、光線過敏型薬疹、日光蕁麻疹、慢性光線性皮膚炎、晩発性皮膚ポルフィリン症があげられる。

顔面紅斑

鼻根部をまたぐ頬部紅斑（蝶形紅斑）は全身性エリテマトーデスにおいて診断価値の高い所見である。全身性エリテマトーデスでも典型的な蝶形紅斑を示さないことがある。また皮膚筋炎でも顔面紅斑を示すことが多く、両者の鑑別が重要である。皮膚筋炎と顔面紅斑は鼻唇溝を含む紅斑であることが多く、全身性エリテマトーデスでは鼻唇溝を含まない紅斑であることが多い。その他の鑑別で重要なのが酒皶、脂漏性皮膚炎、光線過敏型薬疹、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、伝染性紅斑、丹毒があげられる。

環状紅斑

辺縁が隆起した環状の浸潤性紅斑で全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群では露光部に好発する。抗SS-A抗体との関連性が示唆されている。多形滲出性紅斑や内臓悪性腫瘍、ライム病、乾癬が鑑別となる。

円板状紅斑

頭部、顔面、耳、全胸部など露光部に好発する表皮変化（鱗屑、びらん）を伴う病変で円板状エリテマトーデスとも称される。全身性エリテマトーデスでも認めるが皮膚エリテマトーデスに多く認められる。

眼瞼の浮腫性紅斑

眼瞼に出現する浮腫性紅斑で、皮膚筋炎ではヘリオトロープ疹という。白色人種では紫紅色を呈し、ヘリオトロープの花弁の色に類似するが黄色人種では赤褐色を呈することが多い。鑑別診断としてはアトピー性皮膚炎、多形日光疹、接触性皮膚炎、薬剤アレルギー（点眼薬を含む）、脂漏性皮膚炎、眼瞼炎などがあげられる。

凍瘡様皮疹

手指、足趾、鼻、耳に求める凍瘡様の皮疹である。冬季に増悪するが春季にも残存するため凍瘡と区別する。膠原病では全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群で認める。鑑別は凍瘡である。

爪床出血

爪床に認める黒色の出血である。出血の多くは黒色線条を呈する。膠原病では全身性強皮症、全身性エリテマトーデス、抗リン脂質抗体症候群、皮膚筋炎、関節リウマチで認めることがある。レイノー現象や肢端チアノーゼを合併する場合は膠原病の可能性が高くなる。その他の原因としては外傷、感染性心内膜炎、血液系悪性腫瘍、ビタミンC欠乏症、経口避妊薬の内服によるものがある。

結節性紅斑

結節性紅斑は下腿伸側に好発する有痛性の脂肪織炎である。膠原病および類縁疾患ではベーチェット病、サルコイドーシス、反応性関節炎、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、血管炎に認めることがある。その他の原因としては溶連菌感染症、特発性、結核、マイコプラズマ、膵炎などがある。

網状皮疹

酸素飽和度の低い血液により静脈が拡張することによって生じる。病態として低酸素血症、動脈流入の低下、静脈流出の低下が考えられる。膠原病および類縁疾患では抗リン脂質抗体症候群、クリオグロブリン血症、全身性血管炎、全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、シェーグレン症候群などで認められる。その他の原因疾患としては真性多血症、パルボウイルスB19感染症、コレステロール塞栓、敗血症性塞栓、カルシフィラキシスなどがある。

触知性紫斑

浸潤を触れる紫斑で下腿に好発する。小血管炎であることが多く、膠原病および類縁疾患ではIgA血管炎、蕁麻疹様血管炎、ANCA関連血管炎、膠原病による二次性血管炎（全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、関節リウマチ）、ベーチェット病で認められる。その他の原因疾患としては感染性血管炎（感染性心内膜炎）、薬剤性血管炎、腫瘍随伴性血管炎で認められる。

2012年現在までに有効な治療法は見つかっておらず、現在の日本の最新医療技術をもってしても、完全に治すことは不可能だと言われている。ただ、ステロイドや免疫抑制剤、消炎鎮痛剤などを使用することにより炎症がある程度抑制され、日常生活に支障のない程度にコントロールすることは可能となりつつある。最近では漢方薬などを用いた治療法もあり、ステロイドだけでは制御できない症状に対する追加療法、および別の手段として取られる。 関節症状、変形などに対して整形外科的手術が行われることがある。

いくつかの膠原病はどの免疫細胞の異常が病態の本質か検討されており、特異的な治療によって大幅にマネジメントが変わりつつある。例えば、SLEやシェーグレン症候群はB細胞の異常と認識されており、B細胞を特異的に傷害するリツキシマブによって治療が可能になりつつある。また一部の疾患では免疫グロブリン静脈注射療法 (IVIg) 療法が取り入れられている。欧米ではすでに認められていた、多発血管炎性肉芽腫症やSLEに対するシクロフォスファミド投与も、公知申請により日本でも認められた^[4]。

これはステロイドへの反応性にも関係しており、マクロファージ、好中球、筋線維芽細胞を責任細胞とする疾患はステロイドへの反応性も悪い。