好中球とは?

好中球は主要な食作用性顆粒球であり、すべての循環白血球の最大60%を占めています(マウスでは約20%)。好中球は、病原体または損傷関連分子パターン(PAMPまたはDAMP)に応答して病原体を貪食します。さらに、好中球は、顆粒を放出し、サイトカインを産生し、感染部位への他の免疫細胞の動員を介することにより、免疫応答を促進します。一方、免疫応答が悪化した場合、好中球は、広範な細胞死、壊死、血管漏出、血栓形成、および抗体を介した自己免疫応答など宿主にかなりの障害を及ぼす可能性があります。

 
 

好中球の発達とライフサイクル

末梢の好中球は、他の免疫細胞と比べて比較的短寿命であり、循環血中では6~24時間、炎症反応中は組織内でおそらくは最大7日間です。それらは、骨髄(BM)中で最近特定された単能性好中球前駆体(マウス前駆体Lin-、CD117+、Ly6A/E+、追加のマーカー:Siglec F-、FcεRIα-、CD16/CD32+、Ly6B+、CD162lo、CD48lo、Ly6C-、CD115-;ヒト:CD66b+、CD117+、CD38+ CD34+/−)から供給されます。好中球は、循環血中に放出される前に、特徴的な発達段階(前骨髄球、骨髄球、後骨髄球、および好中球桿状核球)を経ます(図1)。血中に放出された好中球は、高レベルのL-セレクチン(CD62L)を発現します。好中球は、ライフサイクルの終わりまでに、または炎症事象から不活性化されると、CXCR4(C-X-Cケモカイン受容体タイプ4)を発現します。CXCR4の発現増加は、脾臓による除去を示しています。

Human neutrophil differentiation starts in the bone marrow from promyelocytes to myelocytes to metamyelocytes to banded neutrophils to mature neutrophils in blood and tissues.
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図1.ヒト好中球の分化。成熟した循環好中球または組織好中球の分化は、骨髄内で前駆体(前骨髄球、骨髄球、後骨髄球、および好中球桿状核球)とともに始まります。
 
 

炎症組織への好中球の遊走

好中球は、血流から間質への経内皮遊走を開始するシグナルに遭遇するまで循環しています。L-セレクチンとPSGL-1は、内皮層に沿ったローリングプロセスを媒介します。内皮E-セレクチンは好中球PSGL-1と結合します。活性化された内皮によるPSGL-1を介したシグナル伝達により、β2インテグリンの伸長が開始すると、膜スリングとテザーの形成でローリングの遅延が促進され、セレクチン/インテグリン媒介性の接着と停止が起こります。重要な化学誘引物質受容体は、CXCR1、ホルミルペプチド受容体1および2(FPR1、FPR2)、ロイコトリエンB4受容体BLT1です。肺と肝臓への動員がセレクチンに依存しないようであることに留意すべきです。

Diagram of the steps necessary for neutrophils to attach and migrate into inflamed tissue.
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図2.好中球遊出(血管外移動)の概要。好中球は内皮細胞上を転がり、弱く一過性の相互作用を確立します。内皮細胞上での好中球の停止には、LFA-1やMac-1など主要なインテグリンと、ケモカインを介した刺激シグナルが必要です。好中球は炎症部位に向かって伸び、突出します。
 
 

好中球のエフェクター機能

好中球の抗菌エフェクター機能には、脱顆粒、活性酸素種(ROS)の放出、食作用、および好中球細胞外トラップ(NET)形成などがあります。脱顆粒は、接触依存的に標的細胞に損傷を与える場合があり、標的の膜と融合することにより、または細胞内空間へのエキソサイトーシスにより、顆粒が細孔を形成します。好中性顆粒は、顆粒球生成中に制御された順序で生成されます。それらの細胞毒性およびタンパク質分解効果(たとえば、MPO、カテリシジンおよびヒトではα-デフェンシンを介して)に加えて、表面タンパク質およびサイトカインなどそれらの内容物は、遊走、遊出(血管外移動)(メタロプロテイナーゼ)、食作用、およびNET形成を調節することもできます。NET形成は、ウイルス、細菌、真菌、およびその他の寄生虫を捕捉および排除するためにタンパク質で装飾された好中球クロマチンの排出を必然的に伴いますが、凝固の要因となることも報告されています。受容体の活性化(TLRなどを介した)により、ROS産生、好中球エラスターゼ放出、ヒストンH3のシトルリン化などのMEK/ERK経路の下流事象が刺激され、NETが形成されます(図2)。NETには、エラスターゼや、MPO、ディフェンシン、およびシトルリン化ヒストンH3などの強力な抗菌物質などのタンパク質が含まれます。長期間の刺激による細胞死の誘導で起こるDNA放出はNETosisに起因する一方で、NET形成が数分以内に開始され、ミトコンドリアDNAを排出することにより、好中球は生き残れるか、脱核の食作用性細胞質体として存続できます。

好中球は、自然免疫系および適応免疫系に影響を与える免疫調節機能を持っていると広く認められています(図2)。好中球は、DAMPまたはPAMPに応答してサイトカインを産生し、T細胞などの他の免疫細胞を炎症部位に動員します。しかし、好中球はCCR7またはCXCR4により媒介されるリンパ節に遊走し、そこで、MHCIIまたはMHCIのいずれかを介した抗原提示を受けるT細胞と相互作用して妊娠中に制御性T細胞を誘導するか、T細胞の活性化を抑制(Arg-1、PD-L1、またはCCL17 を介して)します。BAFFまたはAPRILの分泌により、好中球はB細胞の活性化、生存、および分化を促進できます。脾臓のB細胞ヘルパー好中球は、B細胞によるIgGおよびIgAのT非依存性分泌の誘導に関与しています。

Mature neutrophil key receptors and effector functions
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図3:成熟好中球の重要な受容体とエフェクター機能。
 
 

表1.マウスとヒトの好中球の特徴。

 マウスヒト
顆粒内容物BPI、MPO、β-グルクロニダーゼ、
リゾチーム、アルカリホスファターゼ、およびアルギナーゼ-1
デフェンシン、BPI、MPO、β-グルクロニダーゼ、リゾチーム、
アルカリホスファターゼ、およびアルギナーゼ-1
発現および/または産生される可能性のあるケモカインCXCL1、CXCL2/MIP-2a、CXCL4、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL12、CXCL13、CXCL16、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7、CCL9、CCL12、CCL17、CCL20、CCL22CXCL1、CXCL2/MIP-2a、CXCL3、CXCL4、CXCL5、CXCL6、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL13、CXCL16、CCL2、CCL3、CCL4、CCL17、CCL18、CCL19、CCL20
重要な表面マーカーLy-6G(Gr-1)CD66b
FC受容体の発現FcαRIまたはFcγRIを発現しないFcαRI;FcγRIの誘導性発現

好中球の異質性

好中球の異質性の概念は、より詳細な分析により、好中球の局在化と健康状態に依存していると考えられる特徴的な表現型が明らかになったため、最近注目を集めています。これらの差異が真の亜集団を特定するのか、それとも単に移行期の再プログラミングを反映しているのかは依然として不明です。一例は、マウスやヒトで報告されているCxCR4+、VEGFR1+、およびCD49d+血管新生促進性好中球であり、これらは細胞外マトリックス(ECM)の再構築に関与している可能性があります。

定常状態にある新たな亜集団に加えて、炎症中の異質性、そして最近ではがんが長い間受け入れられてきました。特に、低密度好中球(LDN)の発生は、炎症やがんにおいて顕著に増加します。全血の密度勾配遠心ではほとんどの好中球はフィコール層(正常な密度の好中球/NDN)の下に沈澱しますが、LDNは単核細胞と同じ画分に沈殿し、成熟好中球と未成熟好中球の混合物で構成されます(図3)。 興味深いことに、これらのLDNの効果は、炎症状態では炎症誘発性であるようにみえますが、がんでは、免疫抑制機能を発揮しているようにみえます。マウスでは、同様の免疫抑制集団が腫瘍モデルで認められており、これはTGF-bにより誘導されると考えられ、N2と呼ばれています。一方、それらの対応するN1は炎症誘発性であり、抗腫瘍形成機能を示します。しかし、ヒトの対応する集団を適切に分析し、特徴づけるマーカーは特定されていません。

総じて、好中球が同質の集団であると長年考えられてきたのとは対照的に、このデータは、これがさまざまな活性化または成熟段階、環境刷り込み、または真の亜集団によるものかどうかにかかわらず、好中球のかなりの異質性と可塑性を明確に裏付けています。

Neutrophil heterogeneity as seen from density gradient centrifugation with Ficoll.
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図4:好中球の異質性。成熟好中球は、密度勾配遠心後に赤血球層の上に沈澱します。これらは、正常な密度好中球(NDN)と呼ばれています。これに対して、進行中の炎症状態にある個人の血液からの低密度好中球(LDN)は、単核細胞画分中に沈澱します。これらのLDNには、免疫抑制作用または炎症誘発作用のいずれかを持つ未成熟および成熟好中球が含まれます。
 
 

好中球の単離

顆粒球が活性化されてエフェクター機能を引き起こすためには、損傷、感染、またはアレルギー反応の部位にそれらを動員する炎症性シグナルが必要です。フローサイトメトリーを使用して、活性化された顆粒球の集団を明らかにすることができます。細胞の分離に使用する方法は、顆粒球の非特異的活性化に大きく影響します。ヒト好中球は、骨髄と比べて血液が利用しやすいため、密度勾配遠心(PercollまたはFicoll)により、多くの場合、全血から単離されます。

マウスを用いた研究では、BMは血液と比べて回収量が豊富ですが、最終的な手法であるという欠点があります。あるいは、氷上のマウス血液にeBioscience 1X RBC溶解バッファーを使用し、細胞を350 x g、4℃で遠心沈殿させる手法は、濃縮が必要ない場合に、下流アプリケーション用に好中球を分析または調製するオプションです。この手法には、特に寿命が短いことに関して時間を節約できるという利点があります。

マウス免疫細胞とヒト免疫細胞との間には顕著な差異があり、好中球も例外ではありません
( 表1を参照)。実験を計画するための有用な情報源は、https://immuneatlas.orgまたはhttp://www.immgen.orgなどの公開データベースです。 

好中球のフローサイトメトリー分析

恒常性状態下では、好中球は末梢を循環するのがもっとも一般的であり、フローサイトメトリーはそれらの特性評価に便利なツールになります。 関連する免疫表現型分類マーカーのリストを表2に示します。

表2.顆粒球細胞マーカーの包括的リスト

細胞サブタイプマーカー局在化
汎顆粒球CD11b表面ヒトおよびマウス
CD13表面ヒト
CD15表面ヒト
CD16/32表面マウス
CD32表面ヒト
CD33表面ヒト
好中球エラスターゼ分泌ヒトおよびマウス
ラクトフェリン分泌ヒトおよびマウス
IL-6分泌ヒトおよびマウス
IL-12分泌ヒトおよびマウス
TNFα分泌ヒトおよびマウス
IL-1 α/β分泌ヒトおよびマウス
CD10表面ヒトおよびマウス
CD17表面ヒトおよびマウス
CD24表面ヒトおよびマウス
CD35表面ヒトおよびマウス
CD43表面ヒトおよびマウス
CD66a表面ヒトおよびマウス
CD66b表面ヒトおよびマウス
CD66c表面ヒト
CD66d表面ヒトおよびマウス
CD89表面ヒトおよびマウス
CD93表面ヒトおよびマウス
CD112(ネクチン-2)表面ヒトおよびマウス
CD114(G-CSFR)表面ヒトおよびマウス
CD116表面ヒトおよびマウス
CD157表面ヒトおよびマウス
CD177表面ヒトおよびマウス
CD181(CXCR1)表面ヒトおよびマウス
CD282(TLR2)表面ヒトおよびマウス
CD284(TLR4)表面ヒトおよびマウス
CD286(TLR6)表面ヒトおよびマウス
Ly-6G(Gr-1)表面重要な表現型分類マーカー:マウス
カルプロテクチン(S100A8/A9)表面ヒト
CD281(TLR1)細胞内ヒトおよびマウス
CD289(TLR9)細胞内ヒトおよびマウス
Flow cytometry analysis of mouse neutrophils using Ly-6G (Gr-1) cell surface marker.
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図5:細胞表面マーカーLy-6G/Ly-6Cを使用した好中球のフローサイトメトリー分析。Ly-6G/Ly-6Cは、骨髄分化抗原Gr-1としても知られる21~25 kDaのタンパク質です。Gr-1(カタログ番号48-5931-82)と7-AADで染色したマウス脾細胞およびBalb/c骨髄細胞。予想どおり、既知の相対的発現パターンに基づいて、Gr-1クローンRB6-8C5は、脾細胞ゲートや骨髄リンパゲートではなく骨髄ゲートの細胞を染色します。リンパ(青色のヒストグラム)ゲートと骨髄(紫色のヒストグラム)ゲートの生存可能な骨髄細胞と生存可能な脾細胞(オレンジ色のヒストグラム)を分析に使用しました
 
 
Flow cytometry analysis of mouse neutrophils using cell surface markers CD11b and Ly-6G (Gr-1).
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図6:細胞表面マーカーLy-6G/Ly-6Cを使用した好中球のフローサイトメトリー分析。C57BL/6骨髄細胞をマウスCD11b FITC(カタログ番号11-0112-41)および0.03 μgのラットIgG2bカッパアイソタイプコントロールeFluor 450(カタログ番号48-4031-82)(左)または0.03 μgの抗マウスLy-6G (Gr-1) eFluor 450(カタログ番号48-5931-82)(右)で染色しました。全細胞を分析に使用しました。

 
 

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数量・寿命

末梢血内には1マイクロリットル当たり2,000から7,500個程度の好中球が含まれ、成人の末梢血内には概ね10の10乗個のオーダー(桁)の好中球が存在する[3]。体重50kgの場合でおおよそ80億個から300億個程度の数量である。

しかしながら、好中球は血管壁や脾臓肝臓などにも末梢血内に匹敵する量の好中球が辺縁プールとして存在する[4]。さらに、骨髄には、末梢血内の10から30倍もの量の貯留プールが存在し、生体内すべてでは10の11乗のオーダー、数千億個の桁の好中球が存在する[4]

大きな貯留プールがあるため、細菌感染時などには貯留プール内の好中球が動員され、末梢血内の好中球数は速やかに増加する。また、食事や運動、ストレスなどのわずかな体の変化でも、その血流量の変化によって血管壁に滞留などで辺縁プールに存在していた好中球が末梢血内に移動するので、好中球数は変化しやすい。感染が無い時でも一部の好中球は血管から組織内に移動し、存在する。

血液内での好中球の寿命は1日以内、概ね10〜12時間程とされる[5]

組織内では数日である[5]。好中球は骨髄内で生産されるが、1日当たり10の11乗個(1000億個)程度作られる。

血液内の好中球が増加する状況

感染症炎症急性出血溶血慢性骨髄性白血病真性多血症中毒悪性腫瘍尿毒痛風副腎皮質ステロイド投与[6]一時的なもの(運動、食事、[4]ストレス)、喫煙[7]などで好中球は増加する。

血液内の好中球が増加する要因としては、骨髄における好中球の産出が病的に亢進するもの(慢性骨髄性白血病など)、貯留プール及び辺縁プールから循環プール(末梢血)への移動及び骨髄における産出の反応的な亢進(感染症、炎症など)[5]貯留プール及び辺縁プールから循環プール(末梢血)への移動および組織への移動の減少など(副腎皮質ステロイド投与)[4]、血流の変化に伴う一時的な辺縁プールから循環プールへの移動(食事、運動など)[4]などその内容はさまざまである。

血液内の好中球が減少する状況

ウイルス感染、リケッチア感染、再生不良性貧血悪性貧血[6]ビタミンB12欠乏や葉酸欠乏、急性白血病骨髄線維症脾腫、好中球に対する自己免疫疾患、薬剤の使用などで好中球は減少することがある。

抗がん剤投与では顕著に減少するほか、きわめて多数の薬剤が好中球の減少に関係することがありうる。

好中球の生体防御のしくみ

生体に細菌などが感染すると、好中球は感染した炎症部位に遊走して集まり、細菌類を貪食殺菌する。好中球は特に化膿菌ブドウ球菌連鎖球菌緑膿菌大腸菌など大多数の細菌である)の殺菌に効果を発揮するが、結核菌チフス菌赤痢菌などの細胞内寄生性細菌への対処能力は限定的である。

遊走から細菌への接触

細菌真菌類が侵入した組織では、組織内のマクロファージ肥満細胞がただちに反応し、インターロイキン1(IL-1)などのサイトカインを放出し、それらのサイトカインにより、組織内の細胞は炎症性変化を起こす。また。それ以外の過程を含め、炎症性変化を起こした組織やマクロファージ・肥満細胞はインターロイキン8(IL-8)あるいはNAP-2、MIP-2を代表とする多種類のケモカイン(サイトカイン)や肥満細胞が放出するロイコトリエンB4、その他の多種類の好中球遊走刺激因子を放出する[8]。また、細菌自身の産出物質(FMLP.formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine)や細菌と抗体との反応で活性化した補体成分も好中球を遊走させる走化因子として働いている[9]。それらの遊走刺激因子を表面のレセプターで感じ取った好中球は遊走運動を活発化させる。好中球は表面に多数あるレセプターで刺激因子の濃度の濃い薄いを感じ取り、因子の濃度の濃い方向に遊走し、感染巣に集結する。多くの場合、感染巣は血管外であり、好中球は血管壁を通過しなければならない。炎症箇所に近い末梢血管壁で好中球は血管上皮に粘着し、血管上皮細胞と好中球それぞれが各種因子によって変化を起こし、好中球は偽足を伸ばし、血管上皮細胞の間をすり抜ける。さらに酵素を用いて基底膜を破り、血管外に這い出る。血管外に出た好中球は組織内を遊走し、感染巣に到達する[8]。感染巣に到達した好中球は、最終的には細菌自身の産出物質(FMLP)や細菌と抗体との反応で活性化した補体成分をレセプターで感じ取り、細菌へ接触する[9]

炎症組織からの遊走刺激因子により、骨髄内の貯留プールなどに存在する好中球も刺激を受け遊走運動を開始し、また骨髄では好中球の生産が亢進される[10]。それらによって細菌類の感染には大量の好中球が動員されることになる[10]

貪食・殺菌

走査型電子顕微鏡写真。好中球(黄色)が 炭疽菌(オレンジ)を貪食しているところ。尚、色は見やすくするために画像処理時に着色したもので、実際の色では無い。

感染巣に到達した好中球は、細菌類への接触から貪食を行い、飲み込んだ細菌類を殺菌する。

好中球は細菌類に接触すると、細菌表面分子に対応する各種レセプターを介して異物と認識し、接着結合する。

しかし、細菌類の捕捉認識は細菌表面分子だけでは不十分なことが多い。その場合は細菌類に接合し好中球の捕捉を促進する物質が必要である。その物質をオプソニンと言い[11]、特に重要なのはIgG抗体である[11]。また、細菌類に接合し、活性化した補体成分C3bも好中球が細菌類に接合する過程で重要である[11]。IgG抗体や活性化補体C3bなどのオプソニン物質が細菌表面に結合していることを「オプソニン化」と言い、好中球はIgGのFc部分に対するFcレセプター(FcγR)およびC3bに対する補体レセプターなどのオプソニン物資に対応するレセプターを持っているので、オプソニン化された細菌類は特に好中球に捕捉されやすい[11]。好中球は必ずしも単独で細菌類に対処するのではなく、各種免疫反応にもサポートされて生体防御を行う。

結合した細菌類は、好中球形質膜がこれを包むようにして、好中球内に取り込む。好中球内で細菌類を取り込んで裏返しになった細胞膜の袋を食胞という。

細菌類を取り込んだ食胞は顆粒と融合し、顆粒内容物が食胞内に放出される。

顆粒内容物が放出された食胞内で細菌類は2つの手段で殺菌される。1つは酸素依存性の機構で、NADPH酸化酵素系の働きで活性酸素や過酸化水素を発生させ食胞内にて殺菌する。アズール顆粒に含まれるミエロペルオキシダーゼ過酸化水素(H2O2)と塩化物イオン(Cl-)から次亜塩素酸(HOCl)を産生する。細菌は、酵素反応によって生じたHOClにより、効率的に殺菌される[12]

もう1つは非酸素依存性の機構で、顆粒から放出される殺菌性酵素(ラクトフェリンリゾチームエラスターゼなど)などで殺菌・分解する[12]

細菌類を飲み込んだ好中球はやがて死亡し、死体はになって体外に放出されるか、組織内のマクロファージなどにより処理される。

顆粒の種類と主な顆粒内内容物

分化過程

造血幹細胞とその細胞系譜

好中球を含め、全ての血球は骨髄の中に存在する造血幹細胞に由来する。骨髄中において造血幹細胞赤血球・各種の白血球血小板に分化するが、最終的に好中球に分化する場合は造血幹細胞骨髄系幹細胞(骨髄系前駆細胞)顆粒球・単球系前駆細胞顆粒球前駆細胞骨髄芽球前骨髄球骨髄球後骨髄球の順に分化成熟する。さらに桿状核球を経て分葉核球へと分化するが、この最後の2つをもって好中球と呼ぶ。

骨髄の顕微鏡写真。アルコール固定後ギムザ染色。左上に分葉核球が2つ、左下に桿状核球が2つ、中央の大きな細胞が前骨髄球、前骨髄球の周りの4つが骨髄球および後骨髄球である。

造血幹細胞から分裂し、分化し始めた細胞は盛んに分裂し、数を増やしながら、少しずつ分化の方向を進めていく。幹細胞から前駆細胞、骨髄芽球の段階までは、顕微鏡による形態学的観察では最終的に好中球などの顆粒球系に分化する細胞であるか識別は困難であるが、骨髄芽球の段階からは顆粒が生じ始め、顆粒球系の細胞と形態学的にも判断できるようになる。前骨髄球の段階になると好中球への分化傾向が明らかになる。

骨髄芽球の段階から光学式顕微鏡では見えないが電子顕微鏡で確認できる一次顆粒(アズール顆粒)が生じ始め、前骨髄球では光学顕微鏡でも確認できる豊富な一次顆粒(アズール顆粒)を持つようになる[14]。骨髄球の段階では一次顆粒は見えなくなり(見えないが存在はする)代わりに二次顆粒(特殊顆粒)が発現する。さらに三次顆粒など好中球には各種の顆粒が存在するようになる。

顆粒球系と判断できるようになった段階以降も、骨髄芽球で1回、前骨髄球で2回、骨髄球で2回ほどの細胞分裂を起こし、数を増す[14]。後骨髄球の段階になると細胞分裂する能力は失われる。通常時には骨髄芽球以降の段階で7日から14日[15]、平均でおよそ11日の時間をかけ成熟する[14]

骨髄芽球や前骨髄球など幼若な段階では細胞の核は大きく丸く、核内構造(クロマチン構造)は繊細であるが、分化・成熟が進むほど核は小さくいびつになり、構造は粗くなる[14]。核が歪んだジェリービーンズ形である桿状核球と呼ばれる段階になると、完成した好中球と認識されるが、さらに成熟が進み、核の形が複数に分かれた分葉核球となる。分葉核球が好中球の分化の最終成熟段階となる。

末梢血に見られる好中球の大多数は分葉核球であるが、炎症時など貯留プールからの好中球の大量の動員が必要な時などには桿状核球の割合が増える。

白血球の核形の左方推移

好中球は、正常な状態では末梢血中に分葉核球(2〜3葉が多い)が多く認められる。

感染症などの場合、免疫応答による好中球増加が見られるが、その初期の段階では桿状核球が増加し更に幼若な後骨髄球骨髄球が末梢血に出現することがある。出血貧血や、医療行為による骨髄抑制などによる汎血球減少からの回復期にも同様のことが起きる。このような一核細胞の増加を「核の左方推移」と呼ぶ。好中球を早急に動員しなければならない事態のために、最終成熟形態でない好中球も動員されるためである[5]

上記は「造血の立ち上がり」にみられる一過性の左方推移の例であるが、骨髄異形成症候群慢性骨髄性白血病などの場合は骨髄球-顆粒球系細胞の分化成熟能力自体に異常を生じているため、左方推移状態が持続する。なお、逆に分葉核球の比率が増えた状態=右方推移は、悪性貧血などのときに起こる。