アレルギーの細胞レベルの制御系
Abstract
Background: We recently reported that the interaction between Lyn and FcεRIβ is indispensable for FcεRI-mediated human mast cell (MC) activation and that FcεRIβ functions as an amplifier of FcεRI-mediated activation signal. Some of FcεRIβ in cytoplasm appeared not to be co-localized with FcεRIα. The function of FcεRIβ in the cytoplasm remains unknown.
Methods: The localization of FcεRIβ and FcεRIα in giant papillae specimens from patients with allergic keratoconjunctivitis and of FcεRIβ, FcεRIα, and Lyn in cultured human MCs was examined using confocal microscopy. FcεRIβ was overexpressed using an adenovirus vector system. Mediators were measured by enzyme immunoassays or enzyme-linked immunosorbent assays.
Results: In the subepithelial region, FcεRIβ was mainly localized in the cell membrane of MCs. In the perivascular region, FcεRIβ expression was scattered throughout the cytoplasm and in the cell membrane of MCs. Overexpression of FcεRIβ in MCs mainly increased its cytoplasmic expression and slightly up-regulated cell surface FcεRI expression. However, overexpression of FcεRIβ in MCs resulted in down-regulation of the tyrosine phosphorylation levels of FcεRIβ and Syk and down-regulation of the Ca(2+) influx soon after FcεRI aggregation and then resulted in down-regulation of degranulation, PGD2 synthesis, and production of a set of cytokines. This negative regulatory effect may be due to inhibition of the redistribution of Lyn to small patches within the plasma membrane.
Conclusion: Cytoplasmic FcεRIβ, which is not co-localized with FcεRIα, may function as a negative regulator, as it can capture important signalling molecules such as Lyn.
IgEはFc部位と呼ばれる部位を介して細胞表面のIgE受容体（Fcε受容体）と呼ばれる分子に結合することが知られており、Fcε受容体はマスト細胞、好塩基球、好酸球等の細胞に発現している。Fc受容体に対して抗体が結合し、細胞の細胞内顆粒に蓄えられているヒスタミンなどのメディエーターはFc受容体に抗原が結合することにより誘発され、種々のアレルギー反応に関与している。
IgE受容体にはIgEに対して高親和性を示すFcεRI（Rはreceptor = 受容体、Iはone; 1番目に見つかったの略）と低親和性のFcεRII（CD23）が存在する。これらは細胞膜を貫通して細胞内外にまたがっているが、FcεRI は細胞外領域に免疫グロブリン様ドメインを複数個有しており、免疫グロブリンスーパーファミリーに属する。血中のマスト細胞や好塩基球をはじめとしてランゲルハンス細胞や樹状細胞などの抗原提示細胞、好酸球、単球などの細胞において発現が見られる[12]。
FcεRI はα鎖、β鎖および二量体のγ鎖の四量体構造（αβγ2）をとり、計7個の膜貫通ドメインを有する[12]。細胞外ドメインを主としたα鎖はIgEとの結合部位を有しており、βおよびγ鎖の細胞内ドメインはシグナル伝達に関与しておりLynなどのチロシンキナーゼのリン酸化を介して行われる。
一方FcεRIIはC型レクチンであり単量体あるいはオリゴマーとして存在している[13]。FcεRII はB細胞において発見され、その他にも単球、活性化T細胞、好酸球、血小板などの細胞表面に発現していることが分かっているがその機能についてはFcεRIと比べて十分に明らかになっていないところが多い。FcεRIIには細胞膜上に存在するmCD23と可溶性受容体として存在するsCD23が存在する。sCD23はB細胞に対する増殖因子として機能し、IgEの合成を促進する[14]。
形質細胞により産生されたIgEがマスト細胞および好塩基球表面のFcεRI に結合することでメディエーターの放出が促進される。抗原提示細胞上のFcεRIあるいはFcεRII にIgEが結合することによりT細胞の活性化が引き起こされるがマスト細胞などによる機構に対してポジティブフィードバックとして働き、IgEへのクラススイッチを亢進するIL-4の産生量が増加することによる。
シグナル伝達
マスト細胞上のIgE受容体を介したシグナル伝達経路には大きく分けて2つの経路が存在し、細胞膜のラフトに存在する膜結合型アダプター分子であるLATを介する経路と介さない経路に分けられる。
前者の経路は抗原刺激によりFcεRIβ鎖のITAMと呼ばれる領域にチロシンキナーゼであるLynが活性化を受けて結合する。ITAMとはチロシン残基を二つ含みシグナル伝達に関与するモチーフである。引き続いてLyn（リン）がγ鎖のITAMをリン酸化し、その部位にチロシンキナーゼであるSyk（シック）が引き寄せられて結合しリン酸化を受ける。SykはLATのリン酸化を介してさらに下流に存在する低分子Gタンパク質の活性化を起こす経路、ホスホリパーゼC、MAPキナーゼなどを介した種々の経路を活性化させる。これらは最終的に小胞体からのカルシウムイオンの放出や細胞の脱顆粒反応、プロスタグランジン類をはじめとしたエイコサノイドや炎症性サイトカインの産生亢進などを引き起こす。
一方、LATを介さない経路として抗原刺激によりチロシンキナーゼFyn（フィン）がリン酸化され、アダプター分子であるGab2（ギャブ2）を介してPI3キナーゼを活性化することが知られている[15]。
2025年2月26日 | カテゴリー：アレルギー |
