ヒスタミンはヒスチジン脱炭酸酵素(HDC) により必須アミノ酸であるヒスチジンから合成され、主にヒスタミン-N-メチル基転移酵素やジアミン酸化酵素等で分解され、その後、イミダゾール酢酸となり排出される。肥満細胞中に高濃度で存在し、肺・肝臓・胃粘膜・大脳にも存在し、それぞれの生理機能を担っている。

ヒスチジン脱炭酸酵素の補酵素としては、ビタミンB6の活性型であるピリドキサールリン酸がある。また、ヒスタミン合成を防ぐものとしては、ヒスチジン脱炭酸酵素の阻害を行うカテキン類、メシアダノール、ナリンゲニン、トリトクアリンなどが存在する。一部の真菌はヒスタミン遊離を促し、アトピー性皮膚炎を亢進する^[11]。一方リンゴポリフェノールは、ヒスタミン遊離を抑制し、アレルギー性鼻炎の症状を緩和する。

ヒスタミンの代謝には、ジアミンオキシダーゼ (DAO)による経路と、ヒスタミン-N-メチルトランスフェラーゼ (HNMT)による経路が存在する。

ジアミンオキシダーゼ (DAO)は銅を含む酵素であり、銅輸送タンパク質のセルロプラスミンはその活性を行うとされている^[17] (なお、セルロプラスミンはエストロゲンによって増加するとされる)。また、ニジマスにおける実験では、ステビアに含まれるカリウムがDAOを活性化するとされた^[18]。

ヒスタミン-N-メチルトランスフェラーゼ (HNMT)による経路は、活性メチオニンであるS-アデノシルメチオニン (SAM)を消費する

肥満細胞のほか、好塩基球やECL細胞がヒスタミン産生細胞として知られているが、普段は細胞内の顆粒に貯蔵されており、細胞表面の抗体に抗原が結合するなどの外部刺激により細胞外へ一過的に放出される。また、マクロファージ等の細胞ではHDCにより産生されたヒスタミンを顆粒に貯蔵せず、持続的に放出することが知られている。

血圧降下、血管透過性亢進、平滑筋収縮、血管拡張、腺分泌促進などの薬理作用があり、アレルギー反応や炎症の発現に介在物質として働く。ヒスタミンが過剰に分泌されると、ヒスタミン1型受容体(H₁受容体)というタンパク質と結合して、蕁麻疹やアレルギー性疾患の原因となる。

神経組織では神経伝達物質として働き、音や光などの外部刺激および情動、空腹、体温上昇といった内部刺激などによっても放出が促進され、オキシトシン分泌や覚醒状態の維持、食行動の抑制、記憶学習能の修飾など、生理機能を促進することで知られている。

ヒスタミンは特異的な受容体を介してその作用を発揮する。現在のところ4種のGタンパク質共役型受容体が発見されており、受容体によりヒスタミンが結合したときの作用が異なる。ヒスタミン受容体の作用を抑えるのが抗ヒスタミン薬であるが、成分によって抗アレルギー、胃酸抑制の作用を示す。

• H₁型--平滑筋、血管内皮細胞や中枢神経などで発現し、炎症やアレルギー反応に関わる。
• H₂型--消化管の細胞などで発現し胃酸分泌反応に関わる。
• H₃型--中枢神経系などで発現し、ヒスタミン、セロトニン、ノルアドレナリンなどの神経伝達物質の放出を促進する。
• H₄型--2000年にクローニングされた。胸腺、脾臓、小腸などで発現が確認されている。H₁受容体拮抗薬で抑えられない痒みにH₄受容体が関与しているのではないかといわれているが、詳細な働きはまだわかっていない。
• The seminal work on histamine was published in 1910, but histamine was not identified as a mediator of anaphylactic reactions until 1932. Research later showed that histamine is a major mediator responsible for the symptoms of allergic rhinitis, with its activities mediated through 4 G protein-coupled receptors. Most of histamine's effects are exerted through the H₁ receptor, but some effects are through the H₂ and H₃ receptors, and possibly also through the H₄ receptor./// doi: 10.1016/j.anai.2010.08.005. Epub 2010 Sep 16
• Histamine is one of the best-characterized pruritogens in humans. It is known to play a role in pruritus associated with urticaria as well as ocular and nasal allergic reactions. Histamine mediates its effect via four receptors. Antihistamines that block the activation of the histamine H₁receptor, H₁R, have been shown to be effective therapeutics for the treatment of pruritus associated with urticaria, allergic rhinitis, and allergic conjunctivitis. However, their efficacy in other pruritic diseases such as atopic dermatitis and psoriasis is limited. The other histamine receptors may also play a role in pruritus, with the exception of the histamine H₂receptor, H₂R. Preclinical evidence indicates that local antagonism of the histamine H₃receptor, H₃R, can induce scratching perhaps via blocking inhibitory neuronal signals. The histamine H₄receptor, H₄R, has received a significant amount of attention as to its role in mediating pruritic signals. Indeed, it has now been shown that a selective H₄R antagonist can inhibit histamine-induced itch in humans. This clinical result, in conjunction with efficacy in various preclinical pruritus models, points to the therapeutic potential of H₄R antagonists for the treatment of pruritus not controlled by antihistamines that target the H₁R.　DOI: 10.1007/978-3-662-44605-8_15

• Background: Histamine is a potent mediator of itch in humans, yet histamine H(1) receptor antagonists have been shown to be of limited use in the treatment of certain chronic pruritic diseases. The histamine H(4) receptor is a recently described histamine receptor, expressed on hematopoietic cells, linked to the pathology of allergy and asthma.

  Objective: The contribution of the novel histamine H(4) receptor to histaminergic and allergic pruritus was investigated.

  Results: Histamine and a selective histamine H(4) receptor agonist caused scratching responses in mice, which were almost completely attenuated in histamine H(4) receptor knockout mice or by pretreatment with the selective histamine H(4) receptor antagonist, JNJ 7777120. Pruritus induced by allergic mechanisms was also potently inhibited with histamine H(4) receptor antagonist treatment or in histamine H(4) receptor knockout mice. In all cases, the inhibitory effect of histamine H(4) receptor antagonist was greater than those observed with histamine H(1) receptor antagonists. The histamine H(4) receptor-mediated pruritus was shown to be independent of mast cells or other hematopoietic cells and may result from actions on peripheral neurons.

  Conclusion: These results demonstrate that the histamine H(4) receptor is involved in pruritic responses in mice to a greater extent than the histamine H(1) receptor.

  Clinical implications: Histamine H(4) receptor antagonists may have therapeutic utility for treating chronic pruritic diseases in humans where histamine H(1) receptor antagonists are not effective.///

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• 一般に掻痒は，痒みのメディエーターが表皮と真皮の境界領域において一次感覚神経を刺激して発生する末梢性掻痒と，モルヒネやβエンドルフィンが中枢のオピオイドμ受容体を介して誘発する中枢性掻痒に大別される．末梢性掻痒は，様々な皮膚疾患における共通の症状として，また中枢性掻痒は，肝硬変，腎不全など種々の原疾患を背景として生じる．痒みの研究は一世紀にわたり行われているが（44），その仕組みが複雑な上，動物を用いた評価法が存在しなかったために研究の進展が遅れていた．1995 年に倉石らが，マウス
  において痒みの優れた評価法を報告してから（45）掻痒の研究は急速に前進し，痒みメディエーターとして古くから知られるヒスタミンの他，トリプターゼ，ロイコトリエン B4，サブスタンス P（46），一酸化窒素（47），過酸化水素（48），オピオイドペプチド（49）など，様々な痒みメディエーターが存在し，掻痒反応に関与していることが明らかとされてきた．近年新たに，H4受容体が痒み受容体として掻痒反応に関与している可能性が高まってきた．すなわち，ヒスタミンおよびH4受容体作用薬はいずれも掻痒反応を誘発し50），この掻痒反応はH4 受容体遮断薬もしくはH4 受容体ノックアウトマウスにより抑制されることが確認されたのである（51）．H4 受容体の痒み受容体としての作用点は現時点で
  不明であるが，マスト細胞欠損マウスに対し H4 受容体作用薬を皮内投与しても野生型と同様の掻痒反応が見られることから（51），H4 受容体を介して誘発する掻痒反応においてマスト細胞の関与は小さいと思われる．H4 受容体作用薬を皮内投与して誘発する掻痒反応は，H4 受容体ノックアウトマウスで抑制されるが，このマウスに野生型マウスの骨髄細胞を移植しても，掻痒反応が回復しないことから（51），H4 受容体を介する掻痒反応は血球系細胞を介しておらず，その作用点としてケラチノサイトなどの皮膚細胞や，末梢の一次感覚神経細胞が可能性として考えられる．さらに，マスト細胞脱顆粒剤のコンパウンド 48/80がマスト細胞欠損マウスに対し掻痒を惹起するが，マスト細胞が存在しないにもかわらず惹起されるこの反応は，コンパウンド 48/80 の一次感覚神経に対する直接刺激によると考えられている（52，53）．H4 受容体遮断薬が，この掻痒反応を抑制することからH4 受容体遮断薬の作用点が中枢に存在する可能性も考えられる（51）．近年，H4 受容体がヒトの小脳，大脳皮質，脳梁，前頭葉，海馬および視床等に発現することが報告され（54），さらに中枢における掻痒情報の処理に関し，視床の H4 受容体を介する機構の存在が推測されている（55）．ヒスタミンが誘発する掻痒反応に対して，H4 受容体遮断薬の抑制作用の方が H1 受容体遮断薬に比べ強いとされるが（51），我々も同様の結果を得ており（37），ヒスタミンが誘発する掻痒反応はH1 に比べH4 受容体の関与が大きいことが示唆された．我々は，H4 受容体遮断薬の抗掻痒作用についてさらに検討すべく，ヒスタミン H1 受容体遮断薬が効果
  を示さないサブスタンスP誘発掻痒に対し（56），H4 受容体遮断薬の抗掻痒作用を検討した．その結果，H4受容体遮断薬の JNJ7777120 はサブスタンス P が誘発
  する掻痒反応を，用量依存的に有意に抑制することを確認した（37）（図 1）．サブスタンス P で誘発される掻痒反応については，安東の優れた総説があるが（48），マスト細胞欠マウスを用いた検討結果より，マスト細胞-ヒスタミン系の関与は小さいこと，サブスタンス P の一次感覚神経に対する直接刺激と，ケラチノサイトが産生するロイコトリエン B4 一次感覚神経刺激作用が重要であると考えられ，さらにケラチノサイトが産生する一酸化窒素が掻痒の増強因子として（47），過酸化水素が起痒因子として関与することが報告されている（48）．H4 受容体遮断薬の抗掻痒作用の機序として，すでに発現が確認されているケラチノサイト上の H4 受容体を介し（37），サブスタンス P 刺激に伴いケラチノサイトが産生する上記メディエーター放出に関与している可能性が考えられ，現在機序の解明に向け検討を進めている

研究手法・成果

波及効果、今後の予定