切除不能の進行・再発大腸がんの薬物療法（化学療法）と副作用対策

2018.8　取材・文：柄川昭彦＞＞＞＞引用

　切除手術が行えない進行・再発大腸がんの治療に対しては、化学療法が行われます。大腸がんの化学療法は、薬剤の開発が進み、治療成績は大幅に向上しています。現在は、できるだけ質の高い生活を維持しながら、がんと共存して生きる期間を延ばすことが治療の目標となります。使用できる薬剤の種類も多く、治療法はその人に合わせて、さまざまな併用療法から選択されます。使用する薬剤に合わせた適切な副作用対策を行うことで、がんを抑える効果を得られる治療を長く継続できるようになっています。

進行・再発大腸がんの化学療法

　手術の対象とならない進行・再発大腸がんに対しては、化学療法による全身治療が行われます。同じ消化器のがんでも、胃がんや膵臓がんでは、離れた臓器に1つでも転移があれば、薬物による全身治療が主流であると考えられ、局所治療である手術の対象ではなくなります。しかし、大腸がんの場合には、たとえば肝臓だけに1～2個の転移が見つかった場合も、手術の対象になることがあります。肝臓だけに転移している場合、大腸の原発巣と肝臓の転移巣を切除することが、治癒や長期生存につながることがあるからです。

　転移巣がいくつまでなら手術の対象となるのかという、明確な基準はありません。ただし、転移巣の数が多い場合には、手術で切除してもすぐに再発してしまいます。そのため、転移巣が4～5個を超えているような場合には、一般的には初回治療としての手術の対象とはなりません。

　手術の対象とならない大腸がんでも、化学療法がよく効いた場合に、手術の可能性が生じることがあります。たとえば、肝臓内の重要な血管にがんが浸潤していて手術はできなかった症例でも、化学療法によってがんが縮小し、肝臓の切除が可能になることがあります。そのような場合には、消化器外科と化学療法医で話し合い、手術の対象となるかどうかを検討します。

進行・再発大腸がんの化学療法の目標

　手術の対象とならない進行・再発大腸がんは、化学療法を行わなければ、生存期間中央値（半数の人が亡くなるまでの平均的な期間）は約8か月とされています。1990年代までは、あまり有効な抗がん剤がなく、化学療法で生存期間を延ばすことはなかなか困難でした。しかし、その後化学療法が進歩し、現在では化学療法を行った場合の生存期間中央値は24～30か月とされています。

　手術の対象とならない進行・再発大腸がんの化学療法では、より長い生存期間を目指して治療が行われます。しかし、ただ長ければよいというわけではなく、より質の高い生活を送れることが重要です。よりよい生活を、できるだけ長く送ることを目標に、適切な支持療法のもとでその人に合った副作用対策を工夫し、化学療法が行われます。がんと長く付き合っていくための化学療法です。

　したがって、副作用を我慢してまで治療を優先する必要はありません。副作用がきつかったら、休薬することもあるし、薬の量を減量することもあります。また、家族との旅行の予定があるとか、誕生日のお祝いがあるといった場合には、投薬の時期をずらすことも考えます。そのようにして、生活の質を低下させないようにしながら、治療を進めていくことが大切です。

　ただ、化学療法と生活の質に関しては、多くの人が誤解しています。抗がん剤は副作用が強いので、化学療法を受けると生活の質が低下してしまう、と考えている人が多いのですが、必ずしもそうではありません。がんに伴う症状がある人は、化学療法を行ってがんが縮小すると、症状が軽減して楽になります。がんが大きい場合や、がんに伴って痛みなどの症状がある場合には、化学療法をしっかり行って、がんを縮小させたほうが、症状が楽になりますし、それに伴って生活の質も改善することが多いのです。

　もちろん、副作用を我慢してまで治療を頑張る必要はありませんが、化学療法を受けないほうが生活の質を高く保てる、と考えるのは正しくありません。化学療法を必要以上に恐れず、しっかり行うことが、よい状態で生存期間を延ばすことにつながります。

進行・再発大腸がんの化学療法の選択基準

　大腸がんの化学療法で使用できる薬剤は何種類もあります。どのような薬剤を使って治療するかは、主に次のような要因を考慮して決められます。

▶患者要因

　合併症の有無と種類、年齢、認知機能、治療への意欲、価値観などを考慮して、その人に合った薬剤を選択します。また、家族などケアギバー（患者さんのケアをする人）の有無や、通院距離（または時間）なども考える必要があります。通院で化学療法を受ける場合に、副作用が起きた際の対処を担うなど、ケアギバーの存在は重要です。

▶腫瘍要因

　RASやBRAFといった遺伝子変異の有無、原発部位が大腸の右側（盲腸・上行結腸・横行結腸）か左側（下行結腸・S状結腸・直腸）か、転移の起きている部位、腫瘍の量、腫瘍に伴う臓器障害の有無、出血の可能性、穿孔の可能性、骨転移の有無などを考慮して、薬剤を選択します。RAS遺伝子変異のないタイプ（野生型）には、抗EGFR抗体薬セツキシマブ（製品名：アービタックス）、パニツムマブ（製品名：ベクティビックス）が使われます。原発部位が大腸の右側だとこれら抗がん剤の感受性が低く、左側だと感受性が高いことがわかっています。

▶治療強度

　腫瘍を縮小させる作用は、使用する薬剤によって違いがあります。FOLFOXIRI（フルオロウラシル〔製品名：5-FU〕＋レボホリナート〔製品名：ロイコボリン〕＋オキサリプラチン〔製品名：エルプラット〕＋イリノテカン〔製品名：イリノテカン〕）＋ベバシズマブ（製品名：アバスチン）は、副作用は強めですが、腫瘍を縮小させる効果が高いという特徴があります。腫瘍が大きいことによる症状が出ている場合や、手術ができるようになる可能性がある場合には、副作用が強めでも治療強度の高い治療法を選択します。

進行・再発大腸がんの1次治療、2次治療以降の治療選択

　基本となる併用療法として、FOLFOX（5-FU＋レボホリナート＋オキサリプラチン）とFOLFIRI（5-FU＋レボホリナート＋イリノテカン）があります。CapeOX（カペシタビン〔製品名：ゼローダ〕＋オキサリプラチン）とSOX（S-1〔製品名：ティーエスワン〕＋オキサリプラチン）は、FOLFOXの変化形で、5-FUの代わりに同系統の経口抗がん剤カペシタビンを使用します。

　FOLFOXIRIは、FOLFOXとFOLFIRIで使用する抗がん剤を合わせた併用療法です。

進行・再発大腸がんの1次治療、2次治療以降の治療選択

　基本となる併用療法として、FOLFOX（5-FU＋レボホリナート＋オキサリプラチン）とFOLFIRI（5-FU＋レボホリナート＋イリノテカン）があります。CapeOX（カペシタビン〔製品名：ゼローダ〕＋オキサリプラチン）とSOX（S-1〔製品名：ティーエスワン〕＋オキサリプラチン）は、FOLFOXの変化形で、5-FUの代わりに同系統の経口抗がん剤カペシタビンを使用します。

　FOLFOXIRIは、FOLFOXとFOLFIRIで使用する抗がん剤を合わせた併用療法です。

　効果を高めるため、これらの併用療法に、分子標的薬のベバシズマブを加えます。抗EGFR抗体薬のセツキシマブとパニツムマブは、がん細胞のRAS遺伝子を調べ、変異がない野生型の場合に使用します。現時点では、FOLFOXIRIにセツキシマブ、またはパニツムマブを併用することは，臨床研究の範疇になります。ベバシズマブは遺伝子変異にかかわらず効果を発揮し、経口抗がん剤のティーエスワンやカペシタビンとの併用でも有効性があることが証明されています。

　BRAF遺伝子の検査も2018年8月から保険で行えるようになりました。BRAF遺伝子に変異のある大腸がんは、抗EGFR抗体薬が効きにくいので、変異があった場合、1次治療でセツキシマブやパニツムマブを使用すべきではありません。また、がんの性質が強いので、FOLFOXIRIにベバシズマブを併用した投与法が用いられることが多いです。

▶1次治療

　よく使われているのは、「FOLFOX＋ベバシズマブ」「CapeOX＋ベバシズマブ」「SOX＋ベバシズマブ」「FOLFORI＋ベバシズマブ」などです。　RAS野生型の場合には、「FOLFOX＋セツキシマブまたはパニツムマブ」も使われます。1次治療が決まると、2次治療や3次治療は自動的に決まります（図参照）。

▶2次治療以降

　1次治療で「FOLFOX＋ベバシズマブ」「CapeOX＋ベバシズマブ」「SOX＋ベバシズマブ」のいずれかを行った場合、2次治療は「FOLFORI＋ベバシズマブ」となります。2次治療のベバシズマブをラムシルマブ（製品名：サイラムザ）かアフリベルセプト（製品名：ザルトラップ）に変えることもありますが、これら薬剤の使い分けの科学的根拠は、まだ明確ではありません。RAS野生型であれば、3次治療は「イリノテカン＋セツキシマブまたはパニツムマブ」となり、4次治療が「レゴラフェニブ（製品名：スチバーガ）」か「TAS-102（製品名：ロンサーフ）」となります。

　1次治療で「FOLFORI＋ベバシズマブ」を行った場合は、2次治療は「FOLFOX＋ベバシズマブ」、「CapeOX＋ベバシズマブ」か「SOX＋ベバシズマブ」のいずれかになります。RAS野生型だった場合は、3次治療で「イリノテカン＋セツキシマブまたはパニツムマブ」、4次治療で「レゴラフェニブ」か「TAS-102」となります。

　RAS野生型で、1次治療で「FOLFOX＋セツキシマブまたはパニツムマブ」を行った場合、2次治療は「FOLFORI＋ベバシズマブ」となります。このベバシズマブを「ラムシルマブ」か「アフリベルセプト」に変えることもありますが、これらの使い分けにおいても、科学的根拠はまだ明確ではありません。3次治療は「レゴラフェニブ」か「TAS-102」となります。以上が比較的よく使用されている治療法です。

進行・再発大腸がんの化学療法の副作用対策

　化学療法による副作用は、使用する薬剤によって異なります。ここでは、よく使われる併用療法の副作用対策について紹介します。

▶CapeOX＋ベバシズマブ

　カペシタビンは経口剤なので、決められた時間（通常、朝食後と夕食後30分以内の1 日2回）にきちんと内服することが大切な治療です。代表的な副作用は手足症候群であり、手のひらや足の裏に皮膚障害が起こります。皮膚をケアするために保湿軟膏を塗り、症状の強い部分にはステロイド軟膏を使用します。骨髄抑制への対策も必要であり、感染症を起こして発熱したときは、抗生物質を処方されることもあります。どのような場合に服用するのかなどの説明を聞いておく必要があります。下痢に対しては、下痢止め薬のロペラミド（製品名：ロぺミンなど）が前もって処方されます。消化器症状などによって食事がとれないときは、早めに病院に連絡することが必要です。治療を重ねていくと、オキサリプラチンによる副作用でしびれが出てくるようになります。寒冷刺激が誘因となるので、冷たい水に触れることや、冷たい飲み物を避けるようにします。ベバシズマブの副作用で高血圧やタンパク尿が出ることがあります。血圧は家庭で測り、血圧が高くなった場合には、降圧剤が処方されます。

▶FOLFOX＋セツキシマブ

　副作用として最も問題となるのは、セツキシマブによる皮疹です。それを予防するため、抗生物質のミノサイクリン（製品名：ミノマイシンなど）を内服します。さらに、日焼け止めと保湿軟膏を使用し、症状の強い部分にはステロイド軟膏を使用します。皮膚を清潔に保つことも大切です。この併用療法では、下痢対策も必要です。ごくまれに間質性肺炎が起こることがあります。発症は1％未満ですが、発症すると命にかかわることもあるので、早急な入院治療が必要となります。初発症状は発熱や咳なので、これらの症状が現れた場合はすぐに病院に連絡してください。

▶FOLFOXIRI＋ベバシズマブ

　最も問題となる副作用は好中球減少で、感染症を起こしやすくなるので注意する必要があります。感染症が起きたときのために、前もって抗生物質を処方することもあります。下痢や食欲不振もよく現れる副作用です。吐き気予防のため制吐剤のアプレピタント（製品名：イメンド）、パロノセトロン（製品名：アロキシ）やオランザピン（製品名：ジプレキサなど）などを使用します。症状がつらいときには、我慢せずに病院に連絡してください。

▶FOLFIRI＋ラムシルマブ

　下痢や骨髄抑制が現れます。下痢が起きたとき、特に高齢者は飲み物や食べ物をとらなくなることがあります。下痢をすると体内の水分が失われるので、このようなときこそ水分をしっかりとる必要があります。ラムシルマブではタンパク尿が出ることがよくあります。定期的に尿検査を行い、タンパク尿が出た場合にはラムシルマブを休薬します。

▶レゴラフェニブ

　レゴラフェニブの主な副作用は、手足症候群、下痢、食欲減退、肥料、しゃがれ声などの発生障害、高血圧、発疹、脱毛、口内炎、疼痛などです。手足症候群は、手や足の裏がピリピリ、チクチクと痛み、赤く腫れたり皮がむける症状です。重症化させないためには、保湿クリームなどを塗って、手足の皮膚の乾燥を防ぐことが大切です。服用中は、木綿の手袋にゴム手袋をして水仕事をする、歩行時は木綿の厚めの靴下をはくなどして、手足を保護するとよいでしょう。

▶TAS-102

　TAS-102の主な副作用は、好中球減少症、悪心、食欲不振、下痢、倦怠感、貧血、血小板減少症などです。好中球が減少すると、感染症にかかりやすくなるので、手洗いやうがいをこまめに行います。必要時には、好中球・白血球を増やすG－CSF製剤を注射します。

▶イリノテカン

　イリノテカンの主な副作用は、貧血、下痢、吐き気、嘔吐、食欲不振、腹痛、腸炎、腸管麻痺、脱毛などです。多くの人で下痢の症状がでます。投与24時間以内に生じる早発性の下痢や、1週間前後にピークになる下痢など、症状に合わせて薬を使います。

　手術の対象とならない進行再発大腸がんの化学療法の目標は、副作用を抑えて治療を続け、よりよい生活をできるだけ長く送ることです。副作用はがまんせずに、どの副作用がどのようにつらいか、生活上のイベントのために投薬の時期をずらせるかなど、主治医に副作用対策や休薬・減薬をよく相談のうえ、化学療法を気長に続けていっていただければと思います。